Luc Nilis wuchs in Zonhoven auf und gab sein Debüt 1984 in der 2. Belgischen Division beim FC Winterslag. 1986 folgte ein Transfer nach Anderlecht, wo er acht Jahre spielen sollte. Mit Anderlecht wurde der Stürmer viermal Meister (1987, 1991, 1993 und 1994), und gewann dreimal den belgischen Pokal (1988, 1989, 1994).

Bei Anderlecht fiel er durch regelmäßiges Tore schießen auf. So machte er drei Treffer gegen Grasshoppers Zürich in der Saison 1991-1992, gegen HJK Helsinki, Standard Lüttich und gegen Germinal Ekeren (1993-1994). Nilis konnte dank seiner Technik auch mit beiden Füßen treffen. Der niederländische Kolumnist Jan Mulder äußerte dafür mehrmals seine Bewunderung aus und der belgische Komiker Jacques Vermeire wietmete ihm sogar ein Lied (mit dem Titel „Nilis, een cover van Feelings“). Auch seine Distanzschüsse konnten gefährlich sein. Hierbei denken wie vorallem an das Spiel gegen KV Mechelen in der Saison 1990-1991 und gegen FC Porto 1993-1994.

Den Goldenen Schuh konnte Nilis nie gewinnen. Er sah dies als einen Mangel an Respekt an und zog zum PSV Eindhoven. Er spielte dort sechs Jahr in der niederländischen Ehrendivision und wurde in dieser Zeit zweimal Meister (1997 und 2000), gewann einmal den Amstelcup (1996) und wurde 1996 zum besten Spieler des Jahres gewählt. Er wurde auch zweimal Torschützenkönig.

Danach zog er nach Aston Villa (1999/2000), aber bestritt dort wegen einer Verletzung nur drei Begegnungen. Am 24. Januar 2001 wurde sein Vertrag mit Aston Villa dann vorzeitig beendet und somit war die Karriere von Nilis zu Ende.

Bei der Nationalmannschaft machte Nilis nie viele Tore. Jedoch wird ein Spiel nicht so schnell vergessen werden. In November 1997 schoss er Belgien zur WM 1998, als Irland in den Entscheidungsspielen geschlagen wurde. Er erzielte sowohl in Irland, also auch im Rückspiel in Brüssel einen Treffer: 2-1 und Belgien war qualifiziert.