Luc Nilis groeide op in Zonhoven en maakte zijn debuut in 1984 in de Belgische tweede klasse bij FC Winterslag. In 1986 volgde een transfer naar RSC Anderlecht, waar hij acht seizoenen zou voetballen. Met Anderlecht werd de aanvaller vier keer landskampioen (1987, 1991, 1993 en 1994), en won hij drie keer de Belgische beker (1988, 1989, 1994).

Bij Anderlecht viel hij op door regelmatig te scoren. Zo maakte hij er drie tegen Grasshoppers Zürich in 1991-1992, HJK Helsinki, Standard Luik en Germinal Ekeren in 1993-1994. Hij deed er nog eentje bij tegen Charleroi SC in 1993-1994. Nilis kon ook met beide voeten scoren dankzij zijn verfijnde techniek. De Nederlandse columnist Jan Mulder uitte daarvoor meermaals zijn bewondering en de Belgische komiek Jacques Vermeire wijdde er zelfs een liedje aan (getiteld Nilis, een cover van Feelings). Ook zijn afstandsschoten konden verschoeiend zijn. Hierbij denken we vooral aan de partij tegen KV Mechelen in 1990-1991 en tegen FC Porto in 1993-1994.

De Gouden Schoen kon Nilis nooit winnen. Hij zag dit als een gebrek aan erkenning en vertrok naar PSV. Hij speelde zes seizoenen in de Nederlandse eredivisie en werd in deze periode twee keer landskampioen (1997 en 2000), won één keer de Amstelcup (1996) en werd er in 1996 uitgeroepen tot Speler van het Jaar. Hij werd twee maal topschutter.

Daarna vertrok hij naar Aston Villa (1999/2000), maar hij speelde hier slechts 3 wedstrijden ten gevolge van een blessure. Op 24 januari 2001 werd zijn contract met Aston Villa voortijdig verbroken en kwam er een einde aan de carrière van Nilis.

Bij de nationale ploeg maakte Nilis echter nooit veel goals. Eén prestatie zal echter niet snel vergeten worden. In november 1997 schoot hij België naar het WK 98 door Ierland in de barrage uit te tellen. Hij scoorde zowel in Ierland als in de terugmatch in Brussel: 2-1 en België was geplaatst.

Na zijn carrière nam Nilis een technische functie op bij K. Beringen-Heusden-Zolder. Sinds 2006 bevolkte hij de scoutingcel van PSV Eindhoven.